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    • RELATO DE CASO: AVALIAÇÃO GENÉTICA DE PACIENTE COM CASO REFRATÁRIO DE LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA DE CÉLULAS B INFANTIL

    GS Loureiro,TC Barbosa, M Villares,ASCP Campos,A Maiolino,M Emerenciano, P Horn,ES Costa, C Lage

    Hematology, Transfusion and Cell Therapy（2024）

    Divisão de Pesquisa Clínica

    Cited 0|Views0
    Abstract
    Introdução: A Leucemia Linfoblástica Aguda de precursores B (LLA-pB) é uma das neoplasias mais comuns na infância, representando cerca de 25% dos casos em crianças abaixo de 15 anos, com pico de incidência entre 2 e 3 anos. Mecanismos de reparo de DNA, como a Reparação por Excisão de Base (BER), a Reparação por Excisão de Nucleotídeo (NER) e a Recombinação Homóloga (HRR), são cruciais para manter a estabilidade do genoma. Alterações nesses mecanismos podem afetar negativamente a resposta ao tratamento e a sobrevivência. Objetivo: Relatar um caso de resistência à quimioterapia em um paciente pediátrico com LLA-pB, com foco nas alterações genéticas e moleculares, especialmente nos mecanismos de reparo de DNA. Relato de caso: Menino de 11 anos com astenia, palidez e dor abdominal, apresentando HB 4,5 g/dL, leucometria 4.500/mm3 e plaquetas 258.000/mm3. A imunofenotipagem da medula óssea revelou LLA-pB com 40% de células precursoras B leucêmicas, e a citogenética mostrou 46XY. Foi tratado com o protocolo BFM AEIOP 2013. A medula óssea permaneceu infiltrada no D15 (18% de blastos) e D33/TP1 (21% de blastos), e entrou em remissão morfológica no D78/TP2 (4% de blastos), detectados por citometria de fluxo (CF). Alcançou a primeira Doença Residual Mensurável (MRD) negativa (< 0,001%) após o bloco HR-II. Na avaliação pré-protocolo III, foi observada progressão com 3,2% de DRM, evoluindo rapidamente para 55% de blastos. O protocolo de recaída Flag-Ida foi realizado sem resposta. O tratamento com anti-CD19 (Blinatumomab) por 28 dias também foi ineficaz, impossibilitando o transplante haploidêntico, previamente agendado. O paciente faleceu em maio de 2020, 11 meses após o diagnóstico. Em análise genética retrospectiva, realizada a partir de material genético criopreservado, a técnica de MLPA revelou deleções nos genes IKZF1, CDKN2A, CDKN2B e PAX5, classificando o paciente como IKZF1plus devido à ausência de deleção no gene ERG1. O sequenciamento dos genes de reparo de DNA APEX1, XRCC1, XPD, XPA, RAD51 e XRCC3 revelou 54 variantes, das quais 19 eram mutações raras com frequência populacional menor que 0,01. Polimorfismos de único nucleotídeo (SNPs) de reconhecida relevância clínica foram identificados nos genes APEX1 (Asp148Glu) e XRCC1 (Arg399Gln e Arg194Trp). Discussão: A presença de múltiplas variantes raras é considerado um indicativo de mutagênese elevada. Os genes APEX1 e XRCC1 estão envolvidos na via BER, e os SNPs são encontrados associados como fatores de pior prognóstico em diversas neoplasias. A via BER é fundamental na proteção do tecido hematopoiético, e defeitos nesta via podem afetar negativamente a resposta ao tratamento e a evolução da doença. A mutagênese aumentada pode ter contribuído para o surgimento de alterações secundárias, como o perfil IKZF1plus. Estudos sobre o papel do reparo de DNA em neoplasias hematológicas são escassos, sem dados suficientes para uma correlação estatística conclusiva. Conclusão: Integrar análises genéticas com achados clínicos é essencial para otimizar o tratamento em pacientes com perfis genéticos complexos. Identificamos defeitos na via BER como potenciais moduladores da resposta terapêutica. Avaliar individualmente o reparo de DNA pode ajudar a entender como variações genéticas individuais influenciam a resposta clínica e assim melhorar a precisão do prognóstico.
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    【要点】：本研究报告了一例难治性急性B淋巴细胞白血病（LLA-pB）患儿的案例，重点分析了其遗传和分子变化，尤其是DNA修复机制的缺陷，揭示了这些缺陷与治疗抵抗性和不良预后之间的关系。
    

    【方法】：通过免疫表型分析、细胞遗传学、流式细胞术、多重连接探针扩增（MLPA）和基因测序等技术对患儿的遗传和分子特征进行了详细分析。
    

    【实验】：实验使用了患儿的冷冻保存的遗传材料，通过MLPA技术发现基因IKZF1、CDKN2A、CDKN2B和PAX5的缺失，同时通过基因测序在DNA修复基因APEX1、XRCC1、XPD、XPA、RAD51和XRCC3中发现了54个变异，其中19个为罕见突变。实验结果揭示了DNA修复途径的缺陷与疾病进展和治疗抵抗性的关联。