Les Variants En Position 861 Du Domaine LRR De NLRP3 Ont Responsables D’un Phénotype Clinique Et Biologique Atypique De CAPS

Le syndrome périodique associé à la cryopyrine (CAPS) est causé par des variants pathogènes de NLRP3, se localisant pour la plupart dans le domaine NACHT de la protéine. L’éruption urticarienne induite par le froid est rencontrée de manière quasi constante dans le CAPS, en faisant une des manifestations clé de la maladie. Nous avons identifié une série de 14 patients CAPS porteurs d’un variant faux-sens du résidu Tyrosine 861 du domaine LRR de NLRP3 présentant une prévalence minime de la classique éruption urticarienne induite par le froid. Notre objectif est d’étudier une éventuelle corrélation génotype/phénotype et d’étudier au niveau cellulaire l’impact de la substitution Y861C sur l’activation de NLRP3. Les caractéristiques cliniques de 14 patients CAPS avec une substitution hétérozygote en position 861 de NLRP3 (CAPS-Y861) ont été comparées à celles de 48 patients CAPS avec des variants pathogènes en dehors du domaine LRR de NLRP3 (CAPS classiques). La sécrétion d’interleukine (IL)-1β par les cellules mononucléées sanguines (PBMC) et les monocytes purifiés de patients et de donneurs sains a été mesurée par ELISA après stimulation de l’inflammasome NLRP3 (signal d’amorçage = lipopolysaccharide et signal d’activation = cristaux d’urate de sodium). Le Tableau 1 présente les manifestations cardinales du CAPS dans le groupe des 48 CAPS classiques, comparé à celui des 14 CAPS-Y861. Brièvement, les CAPSY-861 présentaient une prévalence des manifestations cutanéomuqueuses (urticaire et aphtes) effondrée mais une augmentation de la fréquence de la surdité neurosensorielle par rapport aux CAPS classiques. La réponse aux inhibiteurs d’IL-1β (anakinra ou canakinumab) était excellente dans les 2 groupes : 91 % de bonne réponse chez les CAPS classiques, 100 % chez les CAPS-Y861. Au niveau biologique, contrairement à celles des patients CAPS classiques, les cellules des patients CAPS-Y861C ont eu besoin d’un signal d’activation pour sécréter l’IL-1β. À cet égard les cellules des patients CAPS-Y861C se comportaient donc comme celles de donneurs sains. Cependant, la production d’IL-1β par les cellules de patients CAPS-Y861C était, d’une part, plus importante à la phase initiale, et d’autre part, plus prolongée dans le temps par comparaison avec celle des cellules issues de donneurs sains. Les variants faux-sens en Y861 du domaine LRR de NLRP3 sont associés à un phénotype original de CAPS, notable par une surdité neurosensorielle constante et une très faible prévalence de l’atteinte cutanéomuqueuse et notamment du classique urticaire au froid. Cette caractéristique inhabituelle pourrait mener à des difficultés diagnostiques et à de potentiels retards de traitement. À ce phénotype clinique atypique s’associe un mécanisme original de dérégulation de NLRP3 lié à une hypersécrétion d’IL-1β qui reste dépendante du signal d’activation.