贝达喹啉血药浓度在耐药肺结核治疗中的变化及其与QTc间期延长的相关性

目的:探索贝达喹啉血药浓度在耐药肺结核患者治疗中的变化规律及与心电图QTc间期延长的相关性.方法:采用前瞻性研究的方法,参照入组标准纳入2018年2月至2020年2月就诊于首都医科大学附属北京胸科医院的119例耐多药/利福平耐药肺结核(MDR/RR-PTB)患者,由专家组对其制定含贝达喹啉在内的个体化治疗方案.收集患者服用贝达喹啉前的基线资料,并记录治疗后不同时间点的血电解质(钾、钙、镁)、血常规、尿常规、肝肾功能、心电图QTcF值,以及贝达喹啉的血药浓度.采用单因素和多因素logistic回归分析影响QTc间期延长的因素.结果:119例患者均完成了72周抗结核治疗,处于停药随访中.其中,5例(4.2％)患者因在服用贝达喹啉24周内出现QTcF＞ 500 ms,提前停用贝达喹啉;114例完成贝达喹啉治疗,包括53例完成24周(24周组),61例完成36周(36周组).对于完成贝达喹啉治疗的114例患者,其第2周末时贝达喹啉的血药浓度谷浓度最高[1.753 (1.365,2.412) μg/ml],明显高于第4周末[0.830 (0.586,1.035) μg/ml]和第24周末[1.098(0.909,1.440) μg/ml],差异均有统计学意义(Z=-9.222,P＜0.001;Z=-7.798,P＜0.001),且第24周末时的谷浓度明显高于第4周末谷浓度(Z=-7.826,P＜0.001).无论是24周组还是36周组患者,停用贝达喹啉12周后的血药浓度[0.769(0.500,0.947) μg/ml和0.824(0.642,1.023) μg/ml]均恢复到服药后第4周末水平;停用24周后血药浓度仍接近有效血药浓度(0.6 μg/ml).心电图QTcF值的变化规律与贝达喹啉血药浓度的变化规律基本一致.在服用贝达喹啉后均逐渐升高,停用贝达喹啉前后时达峰,随后均逐渐下降.8例(6.7％)出现心电图QTcF＞500 ms;36例(30.3％)出现QTcF＞450 ms;所有患者在观察期间均未出现严重的室性心律失常.多因素logistic回归分析结果显示,高龄(≥55岁)、低体质量指数(＜18.5)、低钙血症(＜2.3 mmol/L)更容易导致QT间期延长[OR(95％CI)值分别为7.056(1.841～27.043)、3.850(1.236～11.989)、2.786(1.029～7.541)].结论:贝达喹啉的半衰期较长,有效浓度可维持至停药24周,且治疗耐药肺结核患者时延长使用贝达喹啉至36周是安全有效的;服药期间,患者QTc间期延长的发生率较高但无严重不良反应,应加强对高龄、低体质量指数、低钙血症等患者的心电图监测.