Réponse clinique et radiologique de mélanomes BRAF p.Thr599dup mutés, sous inhibiteurs de la voie MAP kinase

La plupart des mutations de la protéine BRAF, protéine impliquée dans la voie de signalisation des MAP kinases, permet une activation constitutive de la prolifération cellulaire et le développement cancer. Dans le mélanome, la mutation BRAF est présente dans 50 % des cas. Les mutations impliquant le codon 600 (V600E et V600K) sont les plus fréquentes et ont les meilleurs taux de réponse à la thérapie ciblée anti-RAF et anti-MEK. La mutation BRAF p.Thr599dup, décrite dans différents cancers, est responsable d’une duplication de la thréonine au niveau de l’acide aminé 599. Peu de cas de réponse à la thérapie ciblée ont été documentés, un cas de gliome pédiatrique et un cas de carcinome pulmonaire non à petites cellules. Nous mentionnons ici les cas de 6 patients suivis pour un mélanome métastatique BRAF p.Thr599dup muté, traités par thérapie ciblée anti-RAF seul ou associée à un anti-MEK. Une série multicentrique de 6 cas, 4 hommes et 2 femmes, avec un âge moyen de 73 ans, était rapportée. L’identification de la mutation BRAF p.Thr599dup était effectuée par séquençage de nouvelle génération (NGS). Aucune autre mutation n’était détectée. La majorité des mélanomes était diagnostiqués à des stades précoces puis avaient une évolution métastatique rapide. Après progression sous immunothérapie anti-PD1 et/ou anti-CTLA4, une combinaison d’anti-RAF et anti-MEK était débutée chez 4 patients, un anti-RAF seul chez 2 patients. Le taux de réponse objective était de 50 % (3 patients sur 6) : 3 des 4 patients traités par anti-RAF et anti-MEK (tous en réponse partielle), aucun des patients traités par anti-RAF seul. Le temps médian de traitement était de 5 mois. Une classification plus précise des différentes mutations BRAF a récemment été décrite : – les mutations de classe I (V600 E/D ou K) : monomères avec activité kinase accrue, indépendants de la signalisation RAS ; – les mutations de classe II, non liées à V600 : dimères avec activité kinase intermédiaire à élevée, indépendants de la signalisation RAS, résistants aux anti-RAF ; – les mutations de classe III, non liées à V600 : hétérodimères n’ayant peu ou pas d’activité kinase, dépendants de la signalisation RAS, résistants aux anti-RAF. La réponse clinique de la mutation BRAF p.Thr599dup sous anti-RAF et anti-MEK suggère son appartenance à la classe II et explique l’inefficacité de l’anti-RAF seul. Ces différentes mutations permettent de prédire la réponse du mélanome à des thérapies ciblées, elles ont une grande implication pour le développement ultérieur de traitements. Un bénéfice clinique et une réponse objective radiologique sous anti-RAF/MEK ont été observés 3 des 6 patients suivis pour mélanome BRAF P.Thr599dup muté. Ces observations montrent l’intérêt d’une recherche systématique des mutations rares de la voie des MAP kinases, potentiellement accessibles à des thérapies ciblées.