TMCO1 Gen Sekans Varyanlatlarının Fonksiyonel Özelliklerinin In Silico Analizlerlerle Değerlendirilmesi

Transmembran and Coiled-Coil Domains 1 (TMCO1) proteini, TMCO1 geni tarafından kodlanır ve 7 ekzondan oluşur. Önceki çalışmalar serebrofasiotorasik displazili (SFTD) hastalarda çok sayıda TMCO1 varyantı tanımlamış ve TMCO1 lokusunun primer açık açılı glokom hastalığı ile (PAAG) ilişkili olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte TMCO1 gen sekansı varyantlarının ilişkilerini bildiren sınırlı sayıda araştırma vardır ve elde edilen bulguların çoğu anlamsız mutasyonlar ve çerçeve kayması mutasyonlarının TMCO1 varyantlarının patojenliğini ve klinik fenotiplerle ilişkilerini belirtmektedir. Bu nedenle, TMCO1'de aminoasit değişikliklerine neden olan tek nükleotid varyantlarının fonksiyonel özellikleri henüz tam olarak açıklanamamıştır. Bu çalışmada aminoasit değişikliklerinin protein yapısı üzerindeki etkilerini, post-translasyon modifikasyonlardaki (PTM) ve TMCO1 proteini için düzenleyici mekanizmadaki olası rollerini belirledik. Yaygın olarak kullanılan in silico araçları (SIFT, MutationTaster2, Polyphen2) ile yaptığımız analizin değerlendirmesine göre 41 adet yanlış anlamlı mutasyon barındıran varyantı patojenik olarak sınıflandırdık. Bu 41 varyanttan dördü (p.K211Q, p.K105E, p.S235F, p.K237R) PTM ve düzenleyici protein bağlama bölgelerinde yer almaktadır, bu nedenle bu varyantların fonksiyon üzerinde etkili olduğunu düşündük. Bununla birlikte, rs1387528611 (s.Lys128Gln) varyantının (RegulomeDB skoru= 2b) düzenleyici varyant olabileceğine dair güçlü biyolojik kanıtlar olduğunu saptadık. In silico analizlerimizin sonuçları, TMCO1 ile ilişkili hastalık fenotiplerine katkıda bulunabilecek yanlış anlamlı TMCO1 varyantların fonksiyonel önemini ve insan hastalıklarındaki rollerini ortaya çıkarmak için in vivo değerlendirmenin işlevsel önemini vurgulamaktadır.