外排转运蛋白对异莨菪亭体内处置的调控机制研究

目的 采用外排转运蛋白基因敲除小鼠模型,探讨乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)和多药耐药相关蛋白2(multidrug resistance-associated protein 2,MRP2)对异莨菪亭及其代谢物异莨菪亭-6-O-β-葡萄糖醛酸苷(isoscopoletin-6-O-β-glucuronide,.I-6-G)体内处置的影响及调控机制.方法 野生型FVB小鼠、Bcrp1-/-小鼠、Mrp2-/-小鼠和Bcrp1-/-/Mrp2-/-小鼠分别ig异茛菪亭(2 mg/kg)或尾iv异莨菪亭(1 mg/kg),采用超高效液相色谱与质谱联用(UHPLC-MS/MS)法测定小鼠血浆中异莨菪亭及I-6-G的浓度,分析外排转运蛋白BCRP和MRP2对异莨菪亭及I-6-G药动学特征的影响;采用小鼠在体肠灌流模型研究BCRP和MRP2对异莨菪亭及I-6-G肠道处置的调控作用;采用小鼠肝微粒体和小肠微粒体考察异茛菪亭在野生型FVB小鼠、Bcrp1-/-小鼠、Mrp2-/-小鼠和Bcrp1-/-/Mrp2-/-小鼠体内的葡萄糖醛酸化代谢特征.结果 异莨菪亭在野生型FVB小鼠、Bcrp1-/-小鼠、Mrp2-/-小鼠和Bcrp1-/-/Mrp2-/-小鼠体内的生物利用度分别为7.85％、3.54％、5.76％、10.27％.ig异茛菪亭后,与野生型FVB小鼠相比,Mrp2-/-小鼠和Bcrp1-/-/Mrp2-/-小鼠体内异莨菪亭的药-时曲线下面积(AUC0～t)分别增加了 2.8、5.6倍(P＜0.01、0.001),Bcrp1-/-小鼠、Mrp2-/-小鼠和Bcrp1-/-/Mrp2-/-小鼠体内I-6-G的AUC0～t分别增加了0.6、1.0、8.2倍(P＜0.05、0.001).尾iv异莨菪亭后,与野生型FVB小鼠相比,Mrp2-/-小鼠和Bcrp1-/-/Mrp2-/-小鼠体内异莨菪亭的AUC0～t分别增加了 4.0、3.8倍(P＜0.05、0.01),Bcrp1-/-小鼠和Bcrp1-/-/Mrp2-/-小鼠体内I-6-G的AUC0～t分别增加了 2.1、9.1倍(P＜0.01).与野生型FVB小鼠相比,Bcrp1-/-小鼠、Mrp2-/-小鼠和Bcrp1-/-/Mrp2-/-小鼠体内I-6-G外排入十二指肠肠腔和胆汁中的量均减少了55.7％～90.1％(P＜0.05、0.01).外排转运蛋白BCRP和MRP2缺失后,对小鼠肝微粒体和小肠微粒体中异莨菪亭葡萄糖醛酸化代谢物I-6-G的清除率影响较小.结论 外排转运蛋白BCRP和MRP2参与调控异莨菪亭及其代谢物I-6-G的体内处置.