食管鳞癌患者的基因变异及临床关联分析

目的:探讨中国食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)患者的基因变异(genomic alterations,GAs),以明确ESCC的遗传背景;探讨ESCC患者临床病理特征与GAs及预后的相关性,以发现潜在的预后标志物及新的治疗靶点.方法:选取湖南省肿瘤医院2013年1月-2018年12月行手术切除的ESCC患者49例,收集患者的临床病理特征及随访信息,采用下一代测序技术评估ESCC组织样本中所有类别的GAs,包括胚系变异和体细胞变异(如点突变、短片段插入/缺失、融合/重排、基因拷贝数变异、长片段插入/缺失等).绘制ESCC患者的GAs景观图,并对临床病理特征、预后与GAs进行关联性分析.结果:在49例ESCC患者中,总共检测到770个GAs,每个患者的GAs个数均在1个以上.其中,GAs个数＜10个的病例数为13例,11～20个的病例数为23例,＞ 20个的病例数为13例.GAs个数可能与患者年龄、肿瘤部位、T分期、淋巴结转移和TNM分期有关(P值均＜0.05).突变率在20％以上的基因包括肿瘤蛋白53(tumor protein 53,TP53)、细胞周期依赖性激酶抑制基因2A (cyclin-dependent kinase inhibitor 2A,CDKN2A)、NOTCH1、组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶2D (histonelysine methyltransferase 2D,KMT2D)、脂肪非典型钙黏蛋白1(FATatypical cadherin 1,FAT1)和磷酯酰肌醇3-激酶-催化亚单位α基因(phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase,catalytic subunit alpha,PIK3CA), 扩增率高的基因包括成纤维细胞生长因子(recombinant fibroblast growth factor,FGF)3、FGF4、细胞周期蛋白D1(cyclin D1,CCND1)和FGF19.在有随访数据的42例ESCC患者中,关联分析发现FGF3、FGF4、CCND1和FGF19基因扩增与淋巴结转移和TNM分期之间存在显著相关性(P值均＜ 0.05),NOTCH1基因突变与TNM分期存在显著相关性(P＜0.05).FGF3/FGF4基因扩增组的无病生存率和总生存率均明显低于无扩增组(P值均＜ 0.05),而CCND1/FGF19基因扩增组的无病生存率明显低于无扩增组(P＜0.05).肿瘤位于胸下段较胸上段及胸中段的预后更好(P值均＜ 0.05),浸润深度深、分化程度差和TNM分期晚均提示预后不良(P值均＜0.05).结论:FGF3、FGF4、CCND1和FGF19基因扩增可能可以作为中国ESCC患者个体化分子治疗的生物标志物,为新型靶向治疗和精准医疗的发展奠定基础.