Apport De L’imagerie TEP Pour L’étude Et De La Neuropharmacocinétique De L’erlotinib Et L’évaluation De Stratégies D’optimisation De Sa Distribution Cérébrale
Médecine nucléaire(2017)
摘要
Les métastases cérébrales du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) présentent une réponse insuffisante au traitement par erlotinib (Tarceva®) et restent une cause importante de mortalité. Cela pourrait notamment s’expliquer par l’activité de la P-glycoprotéine (P-gp, ABCB1) et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP, ABCG2), deux transporteurs d’efflux qui limitent le passage cérébral de la plupart des inhibiteurs de tyrosine kinase au travers de la barrière hémato-encéphalique (BHE). Il est difficile de prédire l’impact de ces transporteurs sur l’exposition cérébrale de l’erlotinib, compte tenu d’importantes différences d’expression P-gp/BCRP entre rongeurs et humains. La cinétique cérébrale de l’erlotinib a été mesurée par imagerie dynamique TEP au [11 C]erlotinib chez le babouin. La distribution basale (n = 4) a été comparée à celles obtenues lors d’une perfusion i.v continue (i) d’élacridar, un puissant inhibiteur P-gp/BCRP (n = 3 ; 12 mg/kg/h) ou (ii) d’une forte dose d’erlotinib (10 mg/kg/h ; n = 4). Au cours des acquisitions, la cinétique plasmatique du [11 C]erlotinib (radio-HPLC) ainsi que celles de l’erlotinib ou de l’élacridar (HPLC-UV) ont été mesurées. La modélisation pharmacocinétique a permis d’estimer le volume de distribution du [11 C]erlotinib (VT, mL·cm−3), qui correspond au rapport tissu/plasma à l’équilibre. La distribution cérébrale du [11 C]erlotinib (VT = 0,22 ± 0,015 mL·cm−3) a été significativement augmentée (VT = 0,81 ± 0,21 mL·cm−3 ; p < 0,01 ; ANOVA puis test de Tukey) en présence d’élacridar (C = 10 μg·mL−1 ; 16,6 μM). De fortes concentrations d’erlotinib (C = 6,9 μg·mL−1 ; 16,0 μM) ont également permis, mais dans une moindre mesure, d’augmenter significativement la distribution cérébrale du [11 C]erlotinib (VT = 0,38 ± 0,033 mL·cm−3, p < 0,05). L’imagerie TEP a permis de montrer l’influence déterminante des transporteurs d’efflux sur la distribution cérébrale de l’erlotinib chez le primate, dont le niveau d’expression P-gp/BCRP est proche de celui de l’Homme. Une saturation partielle de l’efflux peut être obtenue à des concentrations plasmatiques élevées. Il a été montré que de telles concentrations peuvent être atteintes et sont bien tolérées chez des patients recevant de fortes doses hebdomadaires d’erlotinib (1500 mg), induisant une réponse thérapeutique partielle vis-à-vis des métastases cérébrales du CBNPC.
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关键词
Pharmacocinétique,Cancer pulmonaire,Métastases
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