Interaction Du Dabrafénib Avec Les Immunosuppresseurs

Le dabrafénib est un inhibiteur de BRAF indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF V600. Son effet inducteur enzymatique implique certaines précautions d’emploi. Nous rapportons une nouvelle interaction médicamenteuse entre dabrafénib et immunosuppresseurs observée chez un transplanté cardiaque. Un homme de 47 ans, transplanté cardiaque en septembre 2012, présentait en janvier 2013 un mélanome du dos muté BRAF V600E. Son traitement immunosuppresseur comprenait tacrolimus 4 mg/jour, prednisone 5 mg/jour et évérolimus 2 mg/jour. En mai 2014, cinq métastases cutanées apparaissaient. Le traitement initial par vemurafenib était rapidement interrompu suite à l’apparition d’une insuffisance rénale aiguë iatrogène. Secondairement, un traitement par dabrafénib 300 mg/jour était introduit, permettant une régression totale des lésions. Un mois plus tard, les concentrations plasmatiques de l’évérolimus et du tacrolimus, dosées de manière systématique, s’effondraient, passant respectivement de 3,7 μg/L à 1,37 μg/L, et de 6,80 ng/mL à moins de 2 ng/mL. Le traitement par dabrafénib était interrompu. Les biopsies endomyocardiques éliminaient tout rejet. Une semaine plus tard, les métastases cutanées réapparaissaient. En accord avec l’équipe de greffe cardiaque, le dabrafénib était réintroduit à pleine dose sous couvert d’une surveillance biologique étroite des doses d’immunosuppresseurs. Leur posologie était progressivement majorée (tacrolimus à 12 mg/jour et évérolimus à 10 mg/jour). Trois mois plus tard, en raison d’un échappement thérapeutique, le dabrafénib était interrompu. Progressivement, les doses de tacrolimus et d’évérolimus étaient diminuées. L’effet inducteur enzymatique du dabrafénib est responsable d’une synthèse accrue des cytochromes CYP3A4, CYP2Cs et CYP2B6. En conséquence, les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par ces enzymes diminuent, pouvant entraîner une baisse, voire une perte de leur effet clinique, faisant redouter un rejet de greffe. L’induction apparaît après 3 jours de prise de dabrafénib. A l’arrêt du traitement, elle disparaît graduellement. Les patients doivent donc faire l’objet d’une recherche de toxicité, et les posologies des médicaments doivent être ajustées. Certains immunosuppresseurs (tacrolimus, évérolimus), anticoagulants (warfarine), antalgiques (méthadone), antibiotiques (doxycycline) ou antiépileptiques (acide valproïque) sont métabolisés par le CYP3A4, et donc soumis à l’effet inducteur enzymatique du dabrafénib. En raison de l’effet inducteur enzymatique du dabrafénib, une surveillance biologique étroite des médicaments métabolisés par le cytochrome CYP3A4, notamment des immunosuppresseurs, est indispensable afin d’éviter tout effet indésirable grave, tel que le rejet de greffe.