Chemoproteomik‐vermittelte Entdeckung Eines Potenten Und Selektiven Inhibitors Des DNA‐Reparaturproteins MGMT

AbstractWir präsentieren ein neues chemisches Gerüst für Cystein‐reaktive Inhibitoren. Die Chlormethyltriazole (CMTs) werden in nur zwei chemischen Schritten erhalten, was eine schnelle Optimierung der pharmakologischen Eigenschaften dieser Inhibitoren möglich macht. Wir demonstrieren die Optimierung der CMTs für ein biologisches Target durch die Synthese von AA‐CW236 als ersten, potenten Nicht‐Pseudosubstrat‐Inhibitor der O6‐Methylguanin‐DNA‐Methyltransferase (MGMT), ein Protein von hoher klinischer Bedeutung für die Behandlung mehrerer Krebsarten. Durch die Nutzung quantitativer Proteomiktechniken zeigen wir, dass AA‐CW236 eine hohe Selektivität für MGMT aufweist. Schlussendlich validieren wir die Effektivität unseres MGMT‐Inhibitors in Kombination mit der DNA‐alkylierenden Substanz Temozolomid in Brust‐ und Dickdarmkrebszellinien mithilfe von konfokaler Fluoreszenzmikroskopie und Zellviabilitätsassays. Unsere Ergebnisse könnten zur Entwicklung eines klinisch zugelassenen MGMT‐Inhibitors beitragen.