抗乙肝病毒候选药M478新酯早期毒性

核苷(酸)类似物(NUC)是治疗乙型病毒性肝炎的一线药物。目前,应用较广的有阿德福韦酯、恩替卡韦、替诺福韦酯、克拉夫定等,但这些药物都或多或少存在,比如耐药性,肾脏性或生物利用度低等缺点。M478新酯为阿米福韦酯类似物,相对于其他化合物,其主要特点是抗毒活性大,不形成毒性代谢中间产物,药物的稳定性和水溶性更好些。本研究在采用体内外方法对M478新酯,M478和替诺福韦(PMPA)毒性比较研究。方法 Derek软件进行计算毒理学预测分析,体外细胞毒性采用MTT比较方法,AMES波动比较遗传毒性,体内采用经口单次和经口重复给药14 d毒性比较研究。结果采用Derek软件进行计算毒理学预测分析,结果致癌性、急性中毒性肾病和染色体损伤毒性可能出现于代谢中间体;M478,M478新酯在大鼠、犬、人类中都可能表现一定的肝肾毒性。MTT试验结果表明对于HepG2细胞,毒性大小顺序为M478新酯>M478>单酯>PMPA。Ames波动试验结果 M478及M478新酯均对TA100菌株无致突变性。上下法进行体内急性毒性研究,结果阿德福韦酯经口染毒大鼠LD50=1296 mg·kg-1(♀),95%CI(760～2000 mg·kg-1);M478新酯经口染毒大鼠LD50>2000 mg·kg-1(♀);大鼠灌胃M478新酯14 d重复染毒毒性试验结果表明阿德福韦阳性对照组组动物示肾近曲小管上皮细胞有轻度损伤。M478新酯高剂量组动物肝细胞肿胀等轻度损伤。结论 M478和M478新酯在有无S9活化条件下均无致突变性;对SD大鼠重复经口给予均无明显肝肾毒性,结合药效研究综合判断适合后续研发。