Molekulare Antifibrotische Effekte Der Kombinierten Gabe Von Telmisartan Und Propranolol Im Abcb4 Knockout Mausmodell

Einleitung: Renin-Angiotensin-Aldosteron System und adrenerges System spielen eine zentrale Rolle bei der Fibrogenese. In Abcb4 (MDR2) knockout Mäusen – ein Modell mit Ähnlichkeiten zur humanen PSC – konnten wir mit der Kombination aus Propranolol (ß-Adrenorezeptorblocker) und Telmisartan (AT1-Rezeptorantagonist) über 3 Monate den Hydroxyprolingehalt der Leber signifikant verringern. Ziel war es, antifibrotische Effekte auf molekularer Ebene und nach längerer Therapiedauer zu untersuchen. Methodik: Abcb4-/- Mäuse erhielten nach Tag 21 über 3 (TP3, n=10), 5 (TP5, n=10) bzw. 8 (TP8, n=14) Monate, oder nach 3 Mon. über 2 (TP3+2, n=14) bzw. 5 (TP3+5, n=17) Mon. Telmisartan (0,3mg/kg KG/d) und Propranolol (50mg/kg KG/d), Kontrolltiere (Ko3, n=18; Ko5, n=14; Ko8, n=18) Standardfutter ohne Wirkstoff. Der Hydroxyprolingehalt wurde standardmäßig bestimmt. Die Quantifizierung der AT1-R, ET-1, TGF-ß, Prokollagen-1, MMP 3+13, TIMP-1, α1a-Adr-R, ß2-Adr-R und CTGF mRNA erfolgte mit RT-PCR. Ergebnisse: Im Ggs. zur Therapie über 3 Mon. war der Hydroxyprolingehalt nach 5 u. 8 Mon. gg. Kontrolltieren nicht verringert. Auf mRNA-Ebene zeigte sich eine verringerte relative Expression von Prokollagen-1 nach 3 Mon. (TP3M 0,7±0,59, Ko3 2±1,3, p=0,007), von ET1 nach 5 Monaten (TP5M 0,016±0,005, Ko5 0,029±0,012, p=0,011), von TIMP-1 (TP5M 0,01±0,007, Ko5 0,024±0,021, p=0,042; TP8M 0,01±0,011, TP3+5M 0,016±0,016, Ko8 0,04±0,03, p<0,0005 bzw. 0,007) und von MMP3 (TP5M 0,001±0, Ko5 0,003±0,002, p=0,064; TP8M 0,001±0, TP3+5M 0,003±0,002, Ko8 0,01±0,005, p<0,0005 bzw. p=0,003) nach 5, 8 und 3+5 Monaten. Schlussfolgerung: Die Kombination Propranolol/Telmisartan hat im PSC-ähnlichen Abcb4-/- Mausmodell auf molekularer Ebene einen signifikanten Einfluss auf Schlüsselgene (Pro-Kollagen1, TIMP1, MMP3) der Fibrogenese. Allerdings scheint sich der antifibrotische Effekt bei längerer Therapiedauer abzuschwächen.