Arnal Jean Francois

Originaire de l'Aveyron, j'ai fait des études de Médecine à Toulouse (1978-85), un DEA à Toulouse (1986) puis un internat de médecine (cardiologie) à Paris (1986-90). J’ai alors fait le choix de m’orienter résolument vers la recherche biomédicale, et fait une thèse de sciences (poste d’accueil INSERM) sous la direction de JB Michel (Paris, 1990-3), suivi par un séjour post-doctoral chez DG Harrison (Emory Univ., Atlanta, USA, 1993-4). Ce cursus m’a permis d’acquérir une formation en physiologie et physiopathologie cardiovasculaires, et plus particulièrement sur le système rénine-angiotensine puis sur le Monoxyde d’azote (NO) et la NO synthase endothéliale. De retour à Toulouse, j’ai été successivement AHU (1995-7), MCU-PH en 1997-2000) et nommé PU-PH depuis 2000 en physiologie médicale. Mes activités d’enseignement concernent la Physiologie aux 1ère (PACES-PASS-LAS), 2ème et 3ème année de médecine, la coresponsabilité du Master 2 de « physiopathologie : du moléculaire au médical », la préparation des étudiants toulousains au concours de l’Ecole de l’INSERM depuis 15 ans, et la mise en place d’un « Parcours Médecine-Science». Fort des connaissances acquises sur le NO, j’ai développé dans le Service d’explorations fonctionnelles physiologiques du CHU de Toulouse-Rangueil jusqu'en 2005 une recherche sur le NO exhalé, plus particulièrement l’utilité de la mesure de NO nasal dans l'allergie, son origine sinusienne paranasale, son rôle comme « gardien » des sinus paranasaux, et enfin les dyskinésies ciliaires (PO 25, 33, 43, 59, 60) (PO= publications originales, annexe V). En accord avec mes différents collègues, ma principale tache a été de construire un groupe de recherche préclinique. J’ai été responsable scientifique d’équipe, INSERM U858 puis Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires - I2MC – INSERM U1048. Notre premier objectif a été de comprendre, avec F. Bayard, les mécanismes des effets protecteurs vasculaires des oestrogènes: effet du 17b-estradiol (E2) sur la production endothéliale de NO et sa dégradation par les espèces réactives de l’oxygène, sur le développement l'athérosclérose et du diabète de type 2. Nous avons, dès 2000, démontré que récepteur des œstrogènes α (ERα) , mais pas ERb, est nécessaire pour beaucoup d’actions vasculoprotectrices et métaboliques de l’E2. Notre ambition a alors été l'optimisation de la modulation de ERα et nous nous sommes alors focalisés les relations structure-fonction de ce récepteur in vivo. ERα porte deux fonctions d'activation, AF-1 et AF-2, essentielles aux actions nucléaires/génomiques, et peut relayer des "signaux stéroïdiens initiés à la membrane” extra-nucléaires (MISS). Les rôles respectifs de ces 3 grandes fonctions (AF1, AF2 et MISS) in vivo étaient pour l’essentiel inconnus. Nous avons donc développé, grâce à une collaboration avec P. Chambon (IGBMC), des souris ciblées pour les trois principaux sous-fonctions d’ERα. Ces modèles murins nous ont permis une « dissection moléculaire » in vivo sans précédent pour un récepteur nucléaire, et d’accéder à leurs rôles respectifs physiologiques et donc tissulaire de ERα entre 2009 et 2015 (PO 82, 89, 97, 99, 101, 109, 110) (résumé dans AR27 : Physiol Rev. 2017 et AR38). Depuis vingt ans, nous avons travaillé à la mise en place d’un réseau de collaborations ayant des expertises complémentaires, avec l’ambition ultime de mieux de découpler : i) les effets bénéfiques de l’E2 (artériels, troubles métaboliques, osseux), de ii) ses effets prolifératifs (sein, uterus) et de ses effets pro-thrombotiques veineux. Les modulateurs sélectifs d’ER (SERMs comme le tamoxifène) ont une action tissu-spécifique, mimant l’effet des estrogènes sur certains tissus et s’opposent à leurs effets sur d’autres tissus (glande mammaire). Grâce aux modèles ainsi développés, nous avons pu : i) accéder à un nouveau niveau de compréhension des SERMs disponibles (tamoxifène, basedoxifène) et ii) contribué au développement de l’Estétrol (E4), avec JM Foidart et la Pharma belge Mithra. L’E4 par voie orale mime beaucoup d’effets des estrogènes, mais n’augmente pas les taux de facteurs de la coagulation d’origine hépatique, et donc pourrait ne pas augmenter le risque de maladie thrombo-embolique veineuse, un avantage majeur en contraception orale et pour le traitement hormonal de la ménopause. Nous avons commencé à élucider les mécanismes de l’E4 (agoniste nucléaire et antagoniste MISS, PO 105, 115, 122, 124, 136) à l’origine de cette spécificité d’action. Notre équipe INSERM/HU est actuellement composée d’une quinzaine de personnes, dont 4 chercheurs INSERM et 6 HU. La pérennité de cette recherche devrait être assurée par le recrutement de E Chantalat (40 ans) et cette année M Adlanmérini (32 ans, classée 1ère au concours CR de la CSS3 de l’INSERM). Au total, ces travaux ont été concrétisés par 140 publications originales, dont 29 cités plus de 100 fois, et un H-facteur à 53.