胰腺癌肝转移核心基因的筛选与验证

背景与目的:胰腺癌是预后极差的恶性肿瘤,其5年生存率约为11.5％,有将近半数的患者在初诊时已出现远处转移,而肝转移则占到其中的37.0％～41.9％.探索新的胰腺癌肝转移的生物标志物可能有助于提高患者治疗的效果.因此,本研究通过生物信息学方法寻找在胰腺癌肝转移过程起关键作用的基因并验证.方法:下载GEO数据库中的胰腺导管腺癌(PDAC)高通量测序数据集GSE151580(该数据集中包含胰腺癌肝转移病灶组织样本和原发病灶组织样本),使用R语言"limma"包筛选出肝转移病灶组织样本和原发病灶组织样本间的差异表达基因.对差异表达基因进行GO和KEGG功能富集.利用STRING数据库构建蛋白质间的相关作用关系,使用Cytoscape对蛋白质相互作用网络进行可视化展示并利用CytoHubba插件根据MCC拓扑分析方法,挑选MCC分数最高的前10位基因,确定为候选的核心基因.利用TCGA、GEPIA、UALCAN和HPA数据库的验证对候选的核心基因加以验证.结果:总共纳入分析基因数为46 512个,符合筛选条件的差异表达基因数为491个,其中上调162个,下调329个.挑选MCC分数最高的前10位基因后,通过候选基因经验证显示,APOB基因在肿瘤组织中高表达(P＜0.05),其表达产物主要定位于细胞质和细胞膜,免疫组化中等强度阳性.APOB基因的突变与患者的M分期有关,表现为该基因突变组中,Ml患者构成比更大(P=0.022 1);而该基因的表达与患者的总生存(OS)率和无病生存(DFS)率均无明显关系(均P＞0.05).此外,APOA4基因表达产物也主要定位于细胞质和细胞膜,免疫组化染色呈中等强度阳性.APOA4基因的突变与患者的TNM分期有关,表现为突变组中,TNM分期更早(P=0.018 3).该基因低表达患者的DFS更高(HR=1.75,P=0.025),但与患者的OS无关(P＞0.05).结论:APOB基因可能与胰腺癌的肝转移相关,有望作为胰腺癌肝转移早期筛查的分子标志物.APOA4基因与胰腺癌患者的DFS相关,有望成为新的分子标志物用于评价患者预后,监测肿瘤复发,或作为潜在的基因治疗靶点.