Néphrotoxicité des thérapies ciblées anti-angiogéniques : impact direct du sorafenib sur le podocyte

Introduction Les thérapies anti-angiogéniques ciblant le vascular endothelial growth factor (VEGF) ou ses récepteurs (receptor tyrosine kinase inhibitor [RTKI]) sont de plus en plus utilisées en oncologie. Le sorafenib est un RTKI indiqué notamment en première intention dans le carcinome hépatocellulaire métastatique. Or, une néphrotoxicité est rapportée chez environ 20 % des patients, se manifestant histologiquement par une hyalinose segmentaire et focale caractérisée par une atteinte du podocyte. Le podocyte, principale source de VEGF du glomérule, semble être la cible directe de différents RTKI, en particulier du sorafenib. Description Ce travail a cherché à identifier les voies de signalisation podocytaire affectées par le sorafenib. Méthodes À partir d’une analyse protéomique, nous avons étudié l’expression de certaines protéines cibles, sur des podocytes humains en culture exposés au sorafenib (2,5μmol/L, 24heures), par western blot et immunofluorescence. Résultats Nos résultats montrent que le sorafenib inhibe les voies de signalisation MAPK/ERK et PI3K/AKT en aval du VEGFR, impliquées dans la survie cellulaire. Il induit une profonde désorganisation du cytosquelette podocytaire, à la fois des microtubules associés à une accumulation des autophagosomes, mais aussi des microfilaments d’actine. Nous observons également une dédifférenciation podocytaire, avec diminution de marqueurs spécifiques comme la podocine et WT1. Face à une baisse significative de plusieurs formes totales des protéines, dont NFκB, notre étude révèle une diminution du profil d’ubiquitination des protéines, suggérant une augmentation d’activité du protéasome sous sorafenib. Conclusion Ce travail met en évidence un rôle direct du sorafenib sur les podocytes, en modulant les voies de signalisation en aval du VEGFR. Cela ayant pour conséquences un remaniement du cytosquelette et une dédifférenciation podocytaire. Ces résultats préliminaires in vitro ouvrent de multiples pistes potentielles à explorer afin d’élucider les mécanismes impliqués dans la podotoxicité du sorafenib chez les patients.