盐酸双苯氟嗪对大鼠CYP450酶活性的影响

目的 通过体内、外实验,观察盐酸双苯氟嗪对大鼠CYP450酶活性的影响.方法 在正常大鼠肝微粒体温孵反应系统中加入不同浓度盐酸双苯氟嗪(0～ 200 μmol·L-1)和探针药物共同温孵,LC-MS/MS测定各组探针药物代谢产物比值,观察盐酸双苯氟嗪对CYP450酶活性的影响.雄性SD大鼠随机分为空白组、盐酸双苯氟嗪低、中、高剂量组和苯巴比妥组,分别灌胃给予盐酸双苯氟嗪30、60、90 mg·kg-1或苯巴比妥120 mg·kg-1,连续给药14 d.第15天灌胃给予Cocktail探针药物,于灌胃后不同时间眼内眦取血,LC-MS/MS测定血浆中探针药物浓度,绘制药-时曲线,计算药动学参数.取血结束后,制备肝微粒体.在肝微粒体温孵反应系统中加入探针药物,LC-MS/MS测定探针药物及其代谢物的浓度,计算探针药物的代谢率.通过比较实验组和空白对照组的相对肝脏重量、蛋白浓度、CYP450酶含量、药-时曲线、药动学参数和探针药物的代谢率,确定盐酸双苯氟嗪对CYP450酶活性的影响.结果 在正常大鼠肝微粒体温孵液中,盐酸双苯氟嗪对CYP2C6、CYP2D1和CYP2C11有抑制作用,其IC50值分别是8.85、20.93和69.45 μg· mL-1.大鼠被不同剂量盐酸双苯氟嗪诱导14 d后,大鼠相对肝脏重量、蛋白浓度和CYP450酶含量没有影响;而苯巴比妥则使大鼠相对肝脏重量、蛋白浓度和CYP450酶含量显著增加.药动学参数和探针药物实验结果均显示,盐酸双苯氟嗪低剂量仅对CYP2C 11有诱导作用;中剂量抑制CYP2D1,诱导CYP2C11和CYP3A;高剂量抑制CYP2C6和CYP2D1,诱导CYP2C11和CYP3A.苯巴比妥对CYP1 A2、CYP2C11、CYP2D1、CYP3A均有诱导作用.结论 正常大鼠肝微粒体温孵及整体动物实验均表明,盐酸双苯氟嗪可显著抑制CYP2C6和CYP2D1,但对CYP2C11则表现为体外抑制而体内诱导.