P045: La Déficience En Lipoprotéine Lipase Hypothalamique Conduit À Une Diminution De L’activité Locomotrice Et À L’obésité, Chez La Souris

La lipoprotéine lipase (LPL) est l’enzyme responsable de l’hydrolyse des triglycérides contenus dans les chylomicrons et les VLDL, et son rôle dans le stockage des réserves énergétiques sous forme de TG dans le tissu adipeux, après hydrolyse des lipoprotéines circulantes, est bien caractérisé. Plusieurs études récentes ont montré que la LPL jouait également un rôle crucial au niveau du système nerveux central dans le contrôle du métabolisme énergétique : les souris déficientes en LPL au niveau neuronal développent une obésité après une période d’hyperphagie (Wang, Astarita et al. 2011) ; de même nous avons montré que la délétion de la LPL au niveau de l’hippocampe conduisait à l’obésité associée à une diminution de l’activité physique et des dépenses énergétiques (Picard, Rouch et al. 2014). Dans la présente étude nous avons exploré les effets d’une diminution de l’activité LPL spécifiquement au niveau de l’hypothalamus ventro-médian, zone connue pour contrôler la prise alimentaire et le métabolisme énergétique via notamment le système nerveux autonome. Nous avons utilisé des souris LPL lox/lox (et leur contrôles WT) injectées dans le VMH d’un AAV codant pour la protéine de fusion Cre-GFP, ainsi dans la zone infectée par le virus le gène de la LPL est recombiné ce qui conduit à une diminution de l’activité LPL. La prise alimentaire, prise de poids et composition corporelle ont été mesurées, de même que les dépenses énergétiques par calorimétrie indirecte. Les tests et les prélèvements d’organes ont été effectués à 12 semaines post-injection, et à 10 jours dans une autre série afin d’étudier l’expression des gènes au moment de la mise en place du phénotype. Les souris LPL VMH-/- ont un poids corporel significativement augmenté à 15 jours post-injection, par rapport aux WT, accompagné d’une augmentation de la masse grasse ; à 12 semaines les souris sont massivement obèses : 42,78 ± 2,1 g contre 28,83 ± 0,4 g (p < 0,05). Il n’y a pas d’hyperphagie mais une diminution significative de l’activité locomotrice (1 539 ±122 beam breaks/hr contre 3035 ± 792 chez les contrôles, p < 0,05) et des dépenses énergétiques, laquelle n’est pas consécutive à l’obésité puisqu’elle apparait dès 10 jours post-injection. Les souris LPL VMH-/- présentent un quotient respiratoire nocturne diminué lors d’une mise à jeûn, et une reprise alimentaire supérieure aux WT (resp. 1,79 ± 0,1 g et 1,26 ± 0,12 g consommés pendant 5h, p < 0,05). L’analyse de l’expression des gènes dans l’hypothalamus montre une up-régulation des enzymes de la synthèse des céra-mides, associée à l’augmentation de l’expression des facteurs de transcription SREBP1c et CHREB. Une diminution de l’activité LPL restreinte à l’hypothalamus conduit à une obésité sans hyperphagie, ce qui met en lumière le rôle central de la LPL dans le contrôle de l’homéosta-sie énergétique, via la modulation de l’activité physique. Des modulations fines de l’activité nerveuse hypothalamique (potentiellement dues à l’augmentation intracellulaire des céramides, ou des modifications de leur répartition qualitative) pourraient expliquer ce phé-notype.