Effet de la température sur le développement des hépatopathies métaboliques chez la souris

Les hépatopathies métaboliques, dont la stéatose non alcoolique (NAFLD) et son stade plus avancé la stéatohépatite (NASH), sont des pathologies dont la prévalence augmente en liaison directe avec celle de l’obésité. Les facteurs environnementaux influant la transition ou non d’un stade bénin à un stade pathologique non réversible ne sont pas bien connus. L’hébergement à thermoneutralité (TN = 30 °C chez la souris) induit des modifications du métabolisme. Dans ce travail, nous avons évalué les effets combinés de la température et d’un régime induisant des hépatopathies métaboliques sur le développement de la NAFLD chez des souris mâles. Cette étude a été réalisée conformément aux directives européennes pour le soin et l’utilisation des animaux à des fins de recherche. Des souris mâles C57Bl/6J ont été nourries pendant 13 semaines avec un régime contrôle (Chow, n = 16) ou obésogène enrichi en sucres, lipides et cholestérol de type Western-Diet (WD, n = 16). La moitié des groupes (Chow, n = 8 et WD, n = 8) a été hébergée à thermoneutralité (TN = 30 °C) tandis que l’autre moitié a été hébergée à température ambiante (RT = 22 °C). Les prises alimentaire et hydrique ainsi que le poids corporel ont été mesurés chaque semaine. Nous avons étudié l’homéostasie glucidique par des tests de tolérance orale au glucose et des analyses biochimiques plasmatiques, le transcriptome hépatique à l’aide de puces à ADN et le phénotype hépatique par des colorations et des immunomarquages histologiques et analyse des lipides neutres par chromatographie en phase gazeuse. Les résultats sont exprimés par la moyenne ± SEM. Les analyses statistiques ont été réalisées par ANOVA à 2 facteurs suivies par des tests post-hoc de Sidak. Comparativement aux souris nourries avec le régime Chow, les souris nourries avec le régime WD présentent une augmentation du poids corporel final (RT 30,79 g ± 1,41 vs 41,23 g ± 5,70, p < 0,0001 ; TN 33,35 g ± 2,52 vs 46,61 g ± 2,15, p < 0,0001), une intolérance au glucose à jeun (TN 101 mg/dL ± 13,59 vs 144 mg/dL ± 25,16, p < 0,001) et une stéatose hépatique (triglycérides hépatiques : RT 18,37 μg/mg de foie ± 3,94 vs 110,49 μg/mg ± 54,26, p < 0,001 ; TN 28,17 μg/mg ± 10,96 vs 171,48 μg/mg ± 33,20, p < 0,0001). Certaines perturbations métaboliques induites par le régime WD sont plus importantes à TN qu’à RT (poids corporel final WD RT 41,23 g ± 5,70 vs WD TN 46,61 g ± 2,15, p < 0,01 ; triglycérides hépatiques WD RT 110,49 μg/mg ± 54,26 vs WD TN 171,48 μg/mg ± 33,20, p < 0,01 ; glycémie à jeun WD RT 112 mg/dL ± 20,24 vs WD TN 144 mg/dL ± 25,16, p < 0,01). L’analyse de l’expression hépatique du génome révèle que le régime WD induit une surexpression des gènes impliqués dans l’inflammation et une baisse de l’expression des gènes impliqués dans le métabolisme lipidique quelle que soit la température d’hébergement. Néanmoins, le nombre de gènes significativement modulés par le régime WD est 2 fois supérieures à TN (WD TN vs Chow TN : 705 gènes, facteur d’induction > 2, Pcorrigée < 0,01) qu’à RT (WD RT vs Chow RT : 323 gènes). De plus, le régime WD induit également une fibrose hépatique plus développée à TN qu’à RT (expression relative de l’ARNm Col1a1 RT 1,05 ± 0,22 vs 8,61 ± 8,68, p < 0,05 ; TN 2,41 ± 1,14 vs 13,48 ± 4,70, p < 0,001 ; score de coloration au sirius red RT 0 vs 0,5 (min 0–max 1), p > 0,99 ; TN 0 vs 1,5 (min 1–max 2), p < 0,001). Ces données suggèrent que l’hébergement à thermoneutralité est un facteur aggravant de la NAFLD. De plus, il permet de réduire la variabilité inter-individuelle de réponse métabolique à un régime obésogène. Nous faisons l’hypothèse qu’un hébergement à TN permettrait donc de réduire le nombre de souris nécessaire dans les études précliniques en métabolisme et en nutrition.