Complement-Mediated Thrombotic Microangiopathy in Pregnancy: An Educational Case Report

Rationale:Thrombotic microangiopathy (TMA) is a spectrum of rare diseases characterized by thrombocytopenia, microangiopathic hemolytic anemia, and organ damage. Differentiating pre-eclampsia, HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets) syndrome and atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) during pregnancy may be diagnostically challenging yet important as the treatment pathways differ. Most cases of aHUS are associated with dysregulation of the complement alternative pathway, for which current guidelines recommend prompt treatment with complement C5 inhibitor to prevent chronic sequelae. Here, we report a case of pregnancy-associated aHUS (p-aHUS) to highlight the challenging aspects of the diagnostic process and the importance of prompt treatment with complement inhibition to reduce the risk of poor outcomes.Presenting concerns:A 28-year-old woman was admitted to a local hospital for induction of vaginal delivery of twins at 34 weeks and 3 days of gestational age, due to intrauterine growth restriction (IUGR). She was previously healthy, and this current pregnancy was uncomplicated, except for the IUGR. Approximately, 10 hours after her induced delivery, she developed vomiting, epigastric pain, and hypertension.Diagnosis:She was initially suspected of having fulminant liver failure in the context of acute fatty liver of pregnancy versus pre-eclampsia/HELLP syndrome, due to evidence of elevated liver enzymes, acute kidney injury (AKI), thrombocytopenia, and hemoglobin levels trending down, for which the patient was initially treated conservatively. On day 2 post-delivery, she was transferred to our hospital for possible liver biopsy and management of liver failure. Upon transfer, dialysis was started due to anuric AKI; at the same time, her liver function spontaneously improved, while platelet count remained very low and hemoglobin levels continued to trend down. A full TMA work-up revealed low C3 levels; secondary causes of TMA were ruled out. The patient received a final diagnosis of p-aHUS. Complement genetic tests were also performed and did not identify any pathogenic variants.Interventions:Given the final diagnosis of p-aHUS, the patient was started on a C5 inhibitor (day 8 post-delivery). Her platelet count quickly normalized 2 days after the first dose, while the hemoglobin levels remained low for a longer period, likely due to retained products of conception.Outcomes:The patient was able to completely discontinue dialysis after approximately 3 months, however, her kidney function did not recover completely, despite all the other TMA markers normalizing (platelets count in range, negative hemolysis markers, and normal hemoglobin levels). Her estimated glomerular filtration rate (eGFR) was 23 mL/min/1.73 m2 at the 6-month follow-up.Teaching points:The diagnosis of p-aHUS can be challenging due to frequent overlapping symptoms and signs with other forms of pregnancy-associated TMA, leading to a delay of the treatment, which can affect the patient's outcome. Failure of TMA to improve in the postpartum period or occurring at this time, with negative ADAMTS13 and antiphospholipid antibody syndrome (APLAS) serologies should favor the diagnosis of p-aHUS. Early treatment with C5 inhibition should be considered in women with a diagnosis of p-aHUS. Patients need multidisciplinary and likely tertiary/quaternary care at centers where clinical experience, access to diagnostics and treatment initiation can begin without delay. Justification:La microangiopathie thrombotique (MAT) est un spectre de maladies rares caracterisees par une thrombocytopenie, une anemie hemolytique microangiopathique et des lesions a differents organes. Pendant la grossesse, il peut etre difficile de differencier la preeclampsie, le syndrome HELLP (Haemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets) et le syndrome hemolytique et uremique atypique (SHUa) d'un point de vue diagnostique, mais il est important de le faire, car les avenues de traitement different. La plupart des cas de SHUa sont associes a un dereglement de la voie alterne du complement, pour lequel la recommandation actuelle est de privilegier un traitement rapide avec un inhibiteur de la fraction C5 du complement afin de prevenir les sequelles chroniques. Dans le present article, nous presentons un cas de SHUa associe a une grossesse (SHUa-g) afin de mettre en evidence les difficultes associees au diagnostic et l'importance de traiter rapidement par inhibition du complement afin de reduire le risque de resultats defavorables.Presentation du cas:Une femme de 28 ans admise dans un hopital local pour l'induction d'un accouchement vaginal de jumeaux a 34 semaines et 3 jours, en raison d'un retard de croissance intra-uterin (RCIU). La patiente etait en bonne sante et la grossesse, a l'exception du RCIU, etait sans complications. Environ dix heures apres l'accouchement, la patiente a developpe des vomissements, des douleurs epigastriques et de l'hypertension.Diagnostic:On a d'abord soupconne une insuffisance hepatique fulminante liee soit a une steatose hepatique aigue de la grossesse ou encore a une preeclampsie/syndrome HELLP, en raison d'une elevation des enzymes hepatiques, d'une insuffisance renale aigue, d'une thrombocytopenie et d'une baisse de l'hemoglobine, pour lesquelles la patiente a initialement ete traitee de facon conservatrice. Deux jours apres l'accouchement, la patiente a ete transferee a notre hopital pour une possible biopsie du foie et la prise en charge d'une insuffisance hepatique. Apres le transfert, une IRA anurique a justifie l'initiation de la dialyse. Au meme moment, la fonction hepatique s'est amelioree spontanement, tandis que la numeration plaquettaire est demeuree tres faible et que les taux d'hemoglobine ont continue a baisser. Un bilan MAT complet a revele de faibles taux de C3; les causes secondaires de MAT ont ete ecartees. La patiente a recu un diagnostic final de SHUa-g. Des tests genetiques complementaires n'ont pas permis d'identifier de variants pathogenes.Intervention:Compte tenu du diagnostic final de SHUa-g, un traitement avec un inhibiteur de C5 a ete amorce (au huitieme jour apres l'accouchement). La numeration plaquettaire s'est rapidement normalisee deux jours apres la premiere dose, mais les taux d'hemoglobine sont demeures bas sur une plus longue periode, probablement en raison de la retention de produits de la conception.Resultats:La patiente a pu cesser completement la dialyse environ trois mois plus tard, mais sa fonction renale ne s'est pas completement retablie, malgre la normalisation de tous les autres marqueurs de MAT (numeration plaquettaire dans les normales, marqueurs d'hemolyse negatifs, taux d'hemoglobine normaux). Son debit de filtration glomerulaire estime (DFGe) s'etablissait a 23 ml/min/1.73 m2 lors du suivi a six mois. Enseignements tires:Le chevauchement frequent des symptomes et signes cliniques des autres formes de MAT associees a la grossesse rend parfois difficile le diagnostic du SHUa-g, ce qui peut retarder le traitement et affecter l'evolution clinique. L'absence d'amelioration d'une MAT dans la periode postpartum, ou sa survenue a ce moment, couplee a des serologies negatives pour ADAMTS13 et pour le syndrome des anticorps antiphospholipides (SAPL) devrait plaider en faveur d'un diagnostic de SHUa-g. Un traitement precoce par inhibition de C5 doit etre envisage chez les femmes qui recoivent un diagnostic de SHUa-g. Ces patientes requierent des soins multidisciplinaires, et probablement tertiaires/quaternaires, dans des centres ou l'experience clinique, l'acces au diagnostic et l'initiation du traitement sont rapidement accessibles.