Le pyrophosphate, un additif alimentaire comme stratégie thérapeutique pour lutter contre certaines maladies calcifiantes d’origine héréditaire ou métabolique

Les additifs alimentaires (ex. colorants, émulsifiants, etc.) sont largement présents dans nos assiettes. Le pyrophosphate (PPi) en est l’un d’entre eux. Il est utilisé en tant qu’émulsifiant ou épaississant (E450), mais c’est également un composé biologique clé produit naturellement par l’organisme. Récemment, des études menées sur plusieurs maladies de calcification ectopique rares dont le Pseudoxanthome elasticum (PXE ; OMIM 264800 ; prévalence estimée à 1 : 40 000–100 000) ont révélé le rôle central des concentrations de PPi plasmatiques comme inhibiteur majeur de la calcification ectopique dans les tissus conjonctifs mous. Le PXE est caractérisé par un dépôt pathologique d’hydroxyapatite sur les fibres élastiques affectant principalement la peau, les yeux, les artères et les reins, résultant d’un défaut chronique de PPi dans la circulation. Le PXE est causé par des mutations du gène ABCC6 qui code pour un transporteur membranaire de la famille ATP binding cassette (ABC) principalement exprimé dans les hépatocytes et les cellules tubulaires rénales. Compte tenu de l’absence actuelle de traitement du PXE, nous développons une stratégie thérapeutique pour normaliser le niveau physiologique de PPi chez les patients PXE en utilisant des sels de PPi ingérés par voie orale. PyROphosPHate supplementation to fight ECtopIc calcification in PseudoXanthoma Elasticum (PROPHECI – NCT04868578) est le premier essai clinique contrôlé randomisé de phase II réalisée chez des patients PXE pour évaluer l’efficacité d’une administration orale quotidienne de sels de PPi pour prévenir et/ou stabiliser (i) les calcifications artérielles, (ii) les lésions cutanées et (iii) les lésions rétiniennes. L’étude inclura 66/99 patients supplémentés avec 40 mg/kg de sels de PPi et 33/99 patients avec un placebo pendant un an. Nous avons analysé rétrospectivement une cohorte du centre de référence français du PXE localisé au CHU d’Angers de 44 patients PXE avec des variants bialléliques d’ABCC6. Nos données ont confirmé un déficit > 50 % en PPi plasmatique chez les patients génotypés PXE (0,77 [0,3] μmol/L, médiane [Iqr]), comparé aux sujets témoins (1,53 [0,43] μmol/L, n = 26, p < 0,0001). Sur cette base, l’étude PROPHECI est en plein démarrage avec l’inclusion des premiers patients. PROPHECI est le premier essai clinique pour évaluer l’utilisation du PPi par voie orale comme traitement potentiel pour prévenir le développement de calcifications ectopiques dans le PXE et éventuellement d’autres maladies métaboliques calcifiantes telles que la maladie rénale chronique. Parmi les différents problèmes liés à l’utilisation de sels de PPi par voie orale, nous aborderons par la suite le problème d’une forte dégradation enzymatique intestinale responsable entre autres d’une biodisponibilité < 1 % par l’élaboration de stratégie de formulation spécifique.