Neutralisation der Auswirkungen des Virulenzfaktors LecA aus Pseudomonas aeruginosa auf Humanzellen durch neue glykomimetische Inhibitoren

Abstract Die beiden tetravalenten Lektine LecA und LecB des ESKAPE‐Erregers Pseudomonas aeruginosa sind notwendig für dessen bakterielle Adhäsion, Biofilmbildung und Invasion in Wirtszellen. Sie gelten daher als Ansatzpunkte zur medikamentösen antiinfektiösen Therapie. Vor kurzem berichteten wir über hochwirksame divalente Galaktoside als spezifische LecA‐Inhibitoren. Diese litten jedoch unter einer sehr geringen Löslichkeit und einer intrinsischen chemischen Instabilität aufgrund zweier Acylhydrazon‐Motive, was weitere biologische Untersuchungen ausschloss. Hier haben wir jene Acylhydrazone bioisoster ersetzt und systematisch die Identität und Länge des Linkers zwischen den beiden für die LecA‐Bindung erforderlichen Galaktosiden variiert. Die optimierten divalenten LecA‐Liganden waren nun deutlich stabiler und bis zu 1000‐fach löslicher. Dies ermöglichte nun ihre biologische Charakterisierung: Die Leitsubstanz L2 hemmte in vitro die Bindung von LecA an Lungenepithelzellen, stellte den Wundverschluss im Zellkulturmodell wieder her und verringerte die Invasion von P. aeruginosa in Wirtszellen.