基于胆汁酸稳态干扰研究戊唑醇暴露对大鼠阿替洛尔口服吸收的影响

目的:基于胆汁酸(Bile acid,BAs)稳态干扰,探讨三唑类杀菌剂戊唑醇(Tebuconazole,TEB)对阿替洛尔(Atenolol,AT)口服吸收行为的影响及其机制.方法:连续28 d灌胃给予大鼠3 mg/kg TEB,建立大鼠TEB暴露模型;LC-MS/MS检测正常和TEB暴露大鼠小肠内容物中甘氨胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸与牛磺脱氧胆酸的水平;正常和TEB暴露大鼠分别灌胃给予AT(10 mg/kg)后于不同时间点经眼眶静脉丛取血,采用LC-MS/MS检测AT血药浓度变化,使用DAS药动学软件拟合获得AT的药动学参数;以正常大鼠建立肠循环灌注模型,分别以正常和TEB暴露大鼠小肠内胆汁酸水平配制含荧光黄肠灌注液,检测肠组织对荧光黄的吸收和渗透能力,以及肠灌注后的氧化应激和ZO?1表达水平.结果:TEB暴露增加了肠道甘氨胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸与牛磺脱氧胆酸的水平(P<0.001);与正常大鼠相比,TEB暴露大鼠的AT峰浓度和药时曲线下面积显著增加(P<0.05),达峰时间显著延迟(P<0.05);TEB诱导的BAs稳态变化使肠道通透性增加,该作用与肠组织氧化应激水平升高、细胞间紧密连接相关蛋白表达下调相关.结论:TEB暴露可通过干扰肠道BAs稳态影响阿替洛尔口服吸收行为,可能会影响AT的临床有效性和安全性.