靶标-配体构象采样增强型动力学研究

靶标-配体识别机理高效而又合理的预测在药物设计中起重要作用,也能为抗新型冠状病毒药物研发提供理论指导.结合自由能和靶标构象变化是研究靶标-配体识别机理的两个关键内容.自由能微扰(FEP)、热力学积分(TI)、MM-PBSA/MM-GBSA和溶解相互作用能(SIE)等方法被广泛使用于计算配体与靶标的结合自由能,已在评价配体同靶标亲和性上获得成功.分子动力学模拟是一种基于牛顿力学的构象演化方法,克服了实验技术获取靶标动力学信息的困难,它能在原子层次上实时监控靶标-配体复合体的构象变化,而且其记录原子坐标的动力学轨迹中蕴含着重要的焓、熵和自由能等信息.但是由于靶标-配体系统能垒的存在,传统分子动力学采样的靶标构象可能限于局部的能量最小空间,致使不充分的构象采样,获取不合理的热力学信息.基于此困难,该工作采用多分本分子动力学(MRMD)、副本互换动力学(REMD)、伞取样和多副本高斯型加速动力学(MR-GaMD)模拟增强靶标-配体系统的构象采样.