罗沙司他对急性高原低氧心脏功能适应的作用及其机制

目的 探讨PHD2抑制剂罗沙司他对模拟海拔5000 m高原低氧环境小鼠心脏功能适应的作用及其机制.方法 40只雄性C57BL/6J小鼠随机分为4组:常氧组、罗沙司他(100 mg/kg)+常氧组、低氧组、罗沙司他(100 mg/kg)+低氧组.低氧组小鼠置于ProOx-810L动物低压氧舱内饲养7 d;常氧组于常压常氧环境饲养.应用超声心动图、血常规、血生化综合评价高原低氧环境下小鼠心脏功能变化,Western Blotting分析HIF-1α和HIF-2α的表达水平.结果 高原低氧暴露下,小鼠体质量增长显著减缓,罗沙司他对高原低氧暴露下的小鼠没有明显的毒副作用.高原低氧7d后小鼠左室舒张末期内径(LVIDd)显著减小(P＜0.05),罗沙司他可增加LVIDd(P＜ 0.05),提高心脏适应能力.高原低氧导致红细胞生成素(EPO)明显升高,红细胞计数(RBC)、血红蛋白(Hb)和红细胞压积(Hct)增加(P＜0.01),该效应可被罗沙司他进一步增强[RBC(P＜ 0.01)、Hb(P＜ 0.01)和Het(P＜ 0.05)].与常氧组比较,高原低氧可以显著增加小鼠心肌HIF-1 α(P＜ 0.05)、HIF-2α(P＜ 0.01)和PHD2的蛋白表达水平(P＜ 0.01),此效应可被罗沙司他进一步增强[HIF-1 α(P＜ 0.01)、HIF-2α(P＜ 0.01)和PHD2(P＜ 0.05)].低氧条件下心肌损伤相关的血清乳酸脱氢酶(LDH)水平显著增高(P＜0.01),罗沙司他可降低LDH水平,减轻低氧对心肌的损伤(P＜0.01).结论 罗沙司他可通过抑制PHD2活性上调HIF-1α和HIF-2α的蛋白水平,同时减轻心肌损伤,进而促进高原低氧环境下小鼠心脏功能的适应.